Молодая девушка по имени Сабрина Спеллман живёт у своих тётушек Хильды и Зельды. В 16 лет Сабрина узнает, что она, так же как и большинство её родственников, ведьма, и обладает магическими способностями. Позже оказывается, что её любимый кот — это бывший захватчик мира, которого Совет Магов превратил в кота на 100 лет. Сюжет каждой серии основан на том, что Сабрина использует магию в корыстных целях и попадает тем самым в неудобную для неё, но комичную для телезрителя, ситуацию. В конце каждой серии все становится на свои места, часто не без помощи тётушек, и Сабрина выносит из всего произошедшего моральный урок. Никто из «смертных» не знает о том, что Сабрина ведьма. Парень Сабрины, Харви, также не знал об этом, как и её подруга Валери. Сабрина боялась рассказать друзьям, так как не знала, какова будет их реакция. Но однажды, в пятницу 13-го, она выдала им свою тайну. Вскоре действие заклинания прошло и Харви, и Валери обо всём забыли, но Сабрина осталась довольна тем, что обо всём им рассказала.

В центре событий — молодая женщина-хирург Мередит Грей, дочь известного врача Эллис Грей. Она работает в городской больнице Сиэтла, и её коллеги, такие же начинающие врачи, как она. Хирурги оперируют и влюбляются, заводят истории болезни и служебные романы, хранят свои врачебные тайны, борются с осложнениями у пациентов и в собственной личной жизни. И зачастую отношения с противоположным полом волнуют их не меньше, чем вопрос приобретения ими профессионального опыта.